Синтез LSD в 6 стадий из доступных исходников.

[xpen]

Синтез LSD в 6 стадий из доступных исходников.
(или как читать научные статьи).

Заголовок -

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

. На самом деле статья про то, как устроены статьи в научных журналах, (как их находить, читать и желательно ещё понимать) на примере конкретной относительно свежей (январь 2023 года) статьи в которой действительно учёные провели полный синтез лизергиновой кислоты.

Для начала, надо как то найти саму статью. Вот ссылка на неё:

Brian J. Knight, Ryan C. Harbit, and Joel M. Smith
Six-Step Synthesis of (±)-Lysergic Acid
J. Org. Chem., January 30, 2023
DOI: 10.1021/acs.joc.2c02564

Как это понимать:
1. Brian J. Knight, Ryan C. Harbit, and Joel M. Smith
Это авторы. Указание авторства - важная вещь, оно нужно многих полезных вещей:

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

, репутация авторов, возможность найти другие работы того же автора...

2. Six-Step Synthesis of (±)-Lysergic Acid
Это название статьи, тут всё должно быть понятно.
3. J. Org. Chem., January 30, 2023

Это собственно ссылка на статью. Примерный аналог ссылки на сайт в интернете, только специально для научных работ. (Раньше научные журналы печатались на бумаге, и там не было функции кликнуть мышкой на ссылку", поэтому использовался такой формат ссылок. То есть если придти в настоящую библиотеку с бумажными книгами, искать нужно по этой ссылке). Тут кстати не совсем правильно, обычно ссылка включает номер тома и номер страницы. Здесь её нет т.к. статья новая и скорее всего в бумажном варианте не издана.

4.

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

- тоже ссылка но в новом формате для интернета. В принципе его одного достаточно чтобы однозначно найти нужную статью. Достаточно вбить DOI статьи в поисковик:

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

Через поиск мы попадаем на сайт со статьёй:

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

но вот фигня: статья - платная и просто так нам её прочитать не дадут. Впрочем есть методы всё таки получить её, например

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

. Чтобы вам не мучаться, я прикрепил саму статью, можете скачать прям отсюда. Дальше будут цитаты из неё. Ещё, эта статья состоит из 2-х частей: к ней есть приложение ("Supporting Information") которое изначально доспупно бесплатно. И в данном случае оно содержит нужную нам информацию (собственно методики синтеза), хотя так бывет не всегда. Обычно в Supporting Information пишут на каких приборах снимали спектры, сами спектры, и т.п.

Итак, статья есть, начинаем читать:

ABSTRACT: This article describes a concise synthesis of lysergic acid from
simple aromatic precursors. The successful strategy relies on the coupling,
dearomatization, and cyclization of a halopyridine with a 4-haloindole derivative
in 6 total synthetic steps from commercial starting materials. In addition to
highlighting the advantages of employing dearomative retrosynthetic analysis,
the design is practical and anticipated to enable the synthesis of novel
neuroactive compounds as exemplified by the synthesis of a novel natural
product derivative, 12-chlorolysergic acid.

Это краткое содержание статьи (реферат). Он нужен для того, чтобы другой учёный прочитав его мог быстро понять имеет ли смысл читать дальше или нет. Дело в том, что научных статей публикуется тысячи в день, и нет никакой физической возможности прочитать их все. Реферат помогает отсортировать статьи по "интересности" для конкретного учёного и не тратить лишние полчаса на чтение того, что не входит в область интереса. Кстати, реферат доступен бесплатно даже для платных статей. Перевод реферата:

РЕФЕРАТ: В этой статье описывается короткий синтез лизергиновой кислоты из
простых ароматических исходников. Успешная стратегия основана на деароматизации
и циклизации галогенпиридина с производным 4-галогениндола за 6 стадий из
коммерческих исходиков. В дополнение к преимуществам использования
ретросинтетического анализа, метод практичнен и как ожидается позволит
синтезировать новые нейроактивные соединения, например синтез нового производного
продукта - 12-хлорлизергиновой кислоты.

Что мы можем понять из этого реферата ?
1. В статье описан синтез лизергиновой кислоты в 6 стадий из доступных исходников Тут правда надо уточнить: "коммерчески доступные исходники" для авторов статьи это совсем не тоже самое что доступные для варщика в гараже. Там, если учёному для работы нужно какое то вещество, и оно есть например в

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

то его просто заказывают оттуда. Например в данном случае:

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

Пожалуйста Войдите или Зарегистрируйтесь чтобы видеть скрытые ссылки.

2. Кроме самой лизергиновой кислоты предложеным методом можно получать некоторые замещённые, например сами авторы синтезировали 12-хлорлизергиновую кислоту.

Читаем дальше:

INTRODUCTION
Since Hofmann’s discovery of lysergic acid diethylamide (LSD,
1) in 1938, the medicinal wonders of this natural product
derivative have proven both intriguing and controversial. [1,2] For
instance, Sandoz Laboratories heralded LSD as “a cure for
everything” in the 1940s, while the US congress, in partial
response to the “counterculture” of the 1960s, made its
possession and use illegal in 1968. [3] Despite this ongoing
debate, some ergoline derivatives such as pergolide (4) [4] and
lisuride (5) [5] have found their помойка to the clinic for the
treatment of Parkinson’s disease and migraines. These
ergolines, in addition to the psychedelics ibogaine (3) and
2,5-dimethoxy-4-iodoamphetamine (6) are ligands for the 5-
HT 2A GPCR, a key receptor responsible for many downstream
neuropharmacological phenotypes. [6] Because of LSD’s ther-
apeutic potential, several X-ray crystallographic structures have
recently been obtained that enable the design of 5-HT 2A
ligands capable of novel neuropharmacology. [7−9] Thus, we
maintained that a practical synthesis of diverse LSD (1)
derivatives would aid this burgeoning realm of biomedical
research. [10,11]

Это "вступление" или "background". Ни одна научная работа не делается на пустом месте. Здесь авторы описывают достижения других учёных которые были уже известны и приводят ссылки на работы по аналогичным темам. Это нужно не только для рейтинга (чем больше ссылок на твои статьи тем ты круче как учёный) но и чтобы не терять времени на поиск статей в этой же области. Например, нас может заинтерисовать:

Prior to our studies, the most
concise approach was the controversial synthesis of 2 reported
by Hendrickson [35] which was later disputed by both Nichols [36]
and Boger. [37]

Прям здесь не приводятся сами ссылки, а только их номера. чтобы их найти нужно
промотать в конец статьи и найти там:

(35) Hendrickson, J. B.; Wang, J. A New Synthesis of Lysergic Acid.
Org. Lett. 2004, 6, 3−5.
(36) Bekkam, M.; Mo, H.; Nichols, D. E. A Reported “New
Synthesis of Lysergic Acid” Yields Only The Derailment Product:
Methyl 5-Methoxy-4,5-Dihydroindolo[4,3-f,g]Quinoline-9-Carboxy-
late. Org. Lett. 2012, 14, 296−298.
(37) Lee, K.; Poudel, Y. B.; Glinkerman, C. M.; Boger, D. L. Total
Synthesis of Dihydrolysergic Acid and Dihydrolysergol: Development
of a Divergent Synthetic Strategy Applicable to Rapid Assembly of D-
Ring Analogs. Tetrahedron 2015, 71, 5897−5905.

Это и есть ссылки на статьи (к сожалению тут не указано DOI) можно скачать их (через sci-hub), в них будут ещё ссылки на ещё более старые работы, и так можно дойти до статьи самого Хоффмана с самым первым открытием LSD.
А мы проматывем обратно и читаем дальше:

RESULTS AND DISCUSSION
Scheme 1 depicts efforts toward 2 implementing strategy 1.
Starting from bromopyridine 9, methylation of the pyridine
nitrogen with MeOTf generated an intermediate N-methyl-
pyridinium that was trapped with Grignard reagent 11 to
produce dihydropyridine 15 as the major regioisomer in a
2.6:1 C6/C4 ratio and in 82% overall yield (59% of 15). From
our previous studies on the regiochemistry of pyridinium
dearomatizations, we predicted the combined directing effect
of the ester and bromide substituents would increase addition
at C6. [39]

Тут собственно начинается сама статья, то есть авторы описывают что, как и почему они делали и что получилось. Например тут:

Presumably, this was due to
the base sensitivity of the tetrahydropyridine ring found in 8,
where attempts to deprotonate the indole nitrogen resulted in
nonproductive decomposition pathways. 40 Further efforts to
effect annulation of the vinyl bromide using Ni-catalysis or
radical propagation 39,41 (e.g., PET, Bu 3 SnH, and AIBN) also
largely resulted in hydrodebromination of 8. Additionally,
while a reductive coupling tactic might have been possible
through an intermediate such as 18, the Fischer indolization of
16 was only operable with phenylhydrazine (10), disallowing
access to benzenoid-functionalized indole congeners of 8. With
an unproductive annulation tactic and a limited Fischer
indolization reaction, the second strategy outlined in Figure
1 became more attractive for the synthesis of 2.

написано, что они несколькими способами пробовали получить вещества, отмеченые на схеме как 17 и 18 но ничего не получилось (соответствующие стрелочки на схеме перечёркнуты, и поэтому они решили изменить схему и сделать по другому:

Так у них всё получилось и по аналогичной схеме сделали 12-хлорлизергиновую кислоту.

CONCLUSIONS
In conclusion, a concise synthesis of lysergic acid (2) has been
accomplished in 6 steps and 12% overall yield from
commercially available materials (13 and 14).

Выводы: В заключение, короткий синтез лизергиновой кислоты (2) был
выполнен в 6 стадий и общий выход составил 12% из коммерчески доступных
исходников.

Дальше идёт раздел с методиками, вот например:

Methyl-6-((1H-indol-3-yl)methyl)nicotinate (19). To a sol-
ution of pyridyl iodide 13 (AA Blocks) (1.32 g, 5.00 mmol) in THF
(5.00 mL) cooled in a CHCl 3 /dry ice bath (−61 °C) was added a
solution of i-PrMgCl·LiCl (5.00 mL, 1.00 M, 5.00 mmol) over 2 min.
The mixture was stirred in the cooling bath for 1 h. Upon
consumption of 13 as determined by TLC, a solution of indole 14a
(1.78 g, 5.50 mmol) in THF (3.00 mL) was added dropwise over 2
min. The resulting solution was stirred in the cooling bath for 1 h.
After this time, the bath was removed, and the reaction mixture was
slowly warmed to rt. The reaction mixture turned dark green upon
warming and then amber after approximately 1 h at rt. The mixture
was quenched with a sat. aqueous solution of NH 4 Cl (10 mL), diluted
with water (10 mL), and extracted with EtOAc (3 × 30 mL). The
combined organic layers were washed with brine (15 mL), dried over
MgSO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude mixture
was purified by flash column chromatography (1:1:0.05 hexanes−
EtOAc: CH 2 Cl 2 eluent, silica) to afford 1.95 g (85% yield) of an
intermediate alcohol as beige wax (S-1, see the Supporting
Information).

Метил-6-((1H-индол-3-ил)метил)никотинат (19):
К раствору пиридил йодида (13) (1.32 гр, 5 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлаждённому
в бане из сухого льда и хлороформа (-61 градус) прибавили раствор комплекса
изопропилмагнийхлорид-LiCl (5 мл, 1М раствор, 5 ммоль) в течение 2 минут.
Оставили перемешиваться в охлаждающей бане ещё 1 час. После израсходования
всего (13) (контроль по ТСХ) прибавили по каплям раствор индола 14а (1.78 гр,
5.5 ммоль) в ТГФ (3 мл) в течение 2 минут. Полученый раствор перемешивали при
охлаждении ещё 1 час. Затем баню убрали и дали раствору нагреться до комнатной
температуры. Реакционная масса стала тёмно-зелёная и затем жёлтая после примерно
1 часа при комнатной температуре. Смешали с насыщенным раствором NH4Cl (10 мл),
разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органический
слой промыли раствором соли, сушили Mg(SO4) и упарили в вакууме. Неочищенный
продукт очистили флэш-хроматографией (силикагель, 1:1:0.05 гексан-этилацетат-
хлористый метилен) и получили 1.95 гр (85%) промежуточного продукта.

ЧАВО:

1. Значит ли это, что теперь все кому не лень будут варить LSD в гараже килограммами ?
Нет, не значит. Реактивы, которые авторы просто брали с полки, придётся тоже синтезировать.Это увеличит количество стадий в несколько раз. Например, если предположить чтодоступен весь ассортимент химмагазинов, который продают физлицам - то это будет не 6 а примерно 20 стадий. А ещё работать придётся со всякой стрёмной бякой типа алюмогидрида и реактивов Гриньяра, охлаждением сухим льдом, хроматографией, и далее по списку.

2. Возможно ли это повторить в условиях подпольной лабы в рашке ?
При достаточной квалификации химика - возможно, потребует много времени и ресурсов, но никаких прям невыполнимых препятствий нет.

3. Какова экономическая целесообразность ?
А фиг его знает. Первый исходник стоит в Aldrich 159 евро за 5 грамм, но это конечно только часть цены, надо прибавить ещё десяток реагентов и кучу растворителей. Давайте чисто наобум умножим эту цену на 20 и затем на 0.12 (заявленый авторами выход) получится 76 евро за грамм. Это правда только лизергиновая кислота, там ещё 2 стадии до LSD но они совсем простые. С возможной ошибкой в несколько раз в обе стороны можно считать что это 100 евро за грамм. Выглядит вообще то многообещающе, учитывая что грамм это несколько тысяч марок т.е. примерно 0.02 евро за марку).

4. Можно ли что то улучшить ?
Разумеется. У авторов была цель разработать новый метод и показать что он вообще работает. У них не было задачи оптимизировать методики под конкретные вещества, или заменить реактивы на более доступные. Что было в лабе - то они и использовали. Вот в первом же синтезе они в баню с сухим льдом льют хлороформ (очевидно, у низ его завались), хотя ничего не мешает налить более лоступный спирт или ацетон. Так что если как следует взяться за дело то почти гарантировано можно ещё увеличить выходы и упростить методики.

 

[Acid Head]

Интересное чтиво

 

[mortiis]

бля,какой же я тупой!сплошные умы вокруг(

 

[xpen]

А ЛСД поможете сделать? Только не за 6 стадий, а покороче. В 2-3 стадии?

Поможем. Но 2-3 стадии это значит из готового эрготамина или чего-то аналогичного. Если сможете его достать... Бывают варианты, типа достать аптечный кофетамин, но экономическая целесообразность под вопросом.

 

[SURIKEN]

в одно время очень затянула тема психоделиков после синтеза сибири изучал пути синтеза лсд .
смотрел фильм про лсд толь про шульгина там был документальный отрывок как в хиперские времена в сша в сарае варили лсд .Как я понял сложного том по сути не чего не было вибивали алкалоиды экстракцией делили на хроматографической колонне нужный изомер и и так далее
спорынью главное найти

Привет! Не подскажешь статью как Сибирь сварить, буду премного благодарен?

 

[Bombini228]

надо было Нину Михаллну слушать)) как бы я щас промышлял)

 

[pvpKiller]

Пойду читать, это очень интересная тема

 

[TonyAcidshot]

классно написал

 

[Realtrueman]

очень крутая и лютая тема) хоть десертацию пиши)

согласен полностью